Beitrag zum Migrationsverhalten ausgewählter Arzneimittelwirkstoffe unter ungesättigten Bedingungen

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Jan Mauriz Kaub
ISBN: 978-3-941216-60-0
Veröffentlicht: Oktober 2011, Band 24. Auflage, Einband: Broschur, Abbildung und Tabellen: zahlr. Tab. und Abb., 5 davon farbig., Seiten 258, Format DIN A5, Gewicht 0.43 kg
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Beitrag zum Migrationsverhalten ausgewählter Arzneimittelwirkstoffe unter ungesättigten Bedingungen

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Jan Mauriz Kaub

Beitrag zum Migrationsverhalten ausgewählter Arzneimittelwirkstoffe unter ungesättigten Bedingungen

 

Band 24. Schriftenreihe des Lehrstuhls
Abfallwirtschaft und des Lehrstuhls
Siedlungswasserwirtschaft, Weimar.
ISBN 978-3-941216-60-0. 258 Seiten. DIN A5. Broschur. zahlr. Tab. und Abb., 5 davon farbig. Preis: 24,80 Euro


Die Herausgeber:

Bauhaus-Universität Weimar
Professur für Abfallwirtschaft
Prof. Dr.-Ing. habil. Werner Bidlingmaier (Lehrstuhlleiter)
Coudraystraße 7
99421 Weimar
http://www.uni-weimar.de/Bauing/abfallw/
Bauhaus-Universität Weimar
Professur Siedlungswasserwirtschaft
Univ.-Prof. Dr.-Ing. Jörg Londong
Coudraystraße 7
99421 Weimar
http://www.uni-weimar.de/Bauing/siwawi/home/_home.htm



Zusammenfassung
Die Arbeit soll einen Beitrag zum Verständnis des Migrationsverhaltens ausgewählter Human- und Veterinärpharmakawirkstoffe unter ungesättigten Bedingungen in porösen Medien leisten. Unter Migration werden in diesem Zusammenhang Transport-, Speicher-, Austausch- und Umwandlungsprozesse von Stoffen verstanden, die über die Wasserbewegung mit den porösen Medien in Verbindung stehen. Das Verhalten der untersuchten Stoffe in unterschiedlichen Böden bzw. Substraten soll unter Einsatz eines eindimensionalen Modellansatzes bewertet und eingeordnet werden.
Das Auftreten der Pharmakawirkstoffe in der aquatischen Umwelt ist breit untersucht worden. Hinsichtlich der Sorptions- und Abbauprozesse liegen über die Veterinärpharmakawirkstoffe detailliertere Informationen vor. Humanpharmakawirkstoffe wurden bislang wenig erforscht.
Das Abbauverhalten von Pharmakawirkstoffen ist für einzelne Wirkstoffe, insbesondere Sulfonamide, untersucht worden. Dabei wurden begleitende Batch-Versuche zur Charakterisierung der Sorptions- sowie der Abbauprozesse durchgeführt. Es gelang nicht, das Migrationsverhalten in der flüssigen und der festen Phase zusammen zu modellieren. Dies war jeweils nur für eine Phase möglich (Wehrhan 2006; Wehrhan u.a. 2007).
Fünf Glassäulen mit einem Durchmesser von 200 mm und einer Nutzhöhe von 50cm wurden mit zwei natürlichen Böden und drei technischen Materialien befüllt, die in der Wassertechnik eingesetzt werden. Bei den Böden handelt es sich um einen tonigen Schluff und einen sandigen Boden. Des Weiteren wurden eine granulierte Aktivkohle, ein Quarzsand und ein Kompost eingesetzt.
Die Pharmakawirkstoffe wurden zu Versuchsbeginn mit einer Fracht von jeweils 230 mg einmalig gemeinsam mit menschlichem Urin aufgegeben. So wurde eine Bodendüngung simuliert.





1 Einleitung

1.1 Problemstellung
Nachdem zu Beginn der 1990er Jahre Clofibrinsäure, ein Metabolit der Lipidsenker Clofibrat, Etafibrat und Etafyllinclofibrat, sowohl in Oberflächen-und Grundwässern als auch im Berliner Trinkwasser nachgewiesen wurde (Stanu.Linkerhägner 1992; Stanu.a. 1994),richtete sich nicht nur das Interesse der Fachwelt, sondern auch das der breiten Öffentlichkeit in Deutschland auf das Vorkommen und das Verhalten von Arzneimittelwirkstoffen in der aquatischen Umwelt. Zuvor waren jedoch schon Einzeluntersuchungen für verschiedene Wirkstoffe und Metabolite publiziert worden, wie beispielsweise für Clofibrinsäure und Sadicylsäure im Ablauf einer US-amerikanischen Kläranlage (Garrison u.a. 1976).
Seit Mitte der 1990er Jahre sind durch umfangreiche Monitoring-Programme in Deutschland an Oberflächengewässern und in Kläranlagenabläufen (Stumpf u.a. 1996; Ternes 1998) sowie in Grundwässern (Sacher u.a. 2002) weitere Arzneimittelwirkstoffe nachgewiesen und die Eintragspfade nachvollzogen worden. Für Wirkstoffe von Veterinärpharmaka wurden analog Untersuchungen durchgeführt, wie z.B. Tolls (2001) oder Thiele-Bruhn (2003) berichten. Zudem wurde durch den Bund-Länder-Ausschuss für Chemikaliensicherheit ein Bericht erarbeitet, der die Situation bezüglich der Human-und Veterinärpharmakawirkstoffe in der Umwelt darstellt (BLAC 2003).
Mögliche Eintragspfade für Humanpharmakawirkstoffe und deren Metabolite in die aquatische Umwelt sind in Abbildung 1.1 auf Seite 2 dargestellt.
Eine bedeutende Eintragsmöglichkeit ist durch wirkstoffhaltiges Produktionsabwasser gegeben, welches entweder direkt über die Kanalisation und Kläranlage oder direkt vom Produktionsbetrieb in den Vorfluter abgegeben wird.
Einen weiteren Pfad stellt die Entsorgung nicht eingenommener Medikamente dar. So wird davon ausgegangen, dass bis zu 30% aller verkauften Arzneimittel nicht angewendet werden. Dies bedeutet, sie müssen entsorgt werden (Götz u. Keil 2007). Sofern diese nicht über die Apotheke oder eine gesonderte Sammlung abgegeben werden, gelangen sie entweder in den Hausmüll oder bei Entsorgung über die Toilette ins Abwasser. Nach einer repräsentativen Umfrage aus dem Jahr 2006 entsorgen bis zu 16% der Befragten Tabletten über die Toilette, bei flüssigen Arzneimitteln sind es bis zu 43 % (Götz u. Keil 2007). Bis Mitte 2005 durfte Hausmüll unbehandelt deponiert werden, damit besteht die Möglichkeit, dass Pharmakawirkstoffe bei undichten Deponien über das Sickerwasser in den Boden und weiter in das Grundwasser gelangen können.
Die eingenommenen Wirkstoffe werden im menschlichen Körper über den Blutkreislauf zum Wirkort transportiert. Im Stoffwechsel werden die Stoffe zum Teil chemisch verändert, wobei sich meist weniger wirksame, unter Umständen aber auch toxischere Metabolite bilden können (DWA2008).Die Ausscheidung erfolgt überwiegend mit dem Urin bzw. den Fäzes. Damit gelangen die Wirkstoffe bzw. deren Metabolite in die Kanalisation und Kläranlage. Bei Undichtigkeiten in der Kanalisation besteht die Gefahr, dass mit dem Abwasser die Pharmakawirkstoffe direkt in den Boden und das Grundwasser gelangen können. Dieser Sachverhalt wurde schon gezielt genutzt, indem das Antiepileptikum Carbamazepin als anthropogener Tracer herangezogen wurde, um die Exfiltration aus der Kanalisation der Stadt Linz zu ermitteln (Fenz u.a. 2005).
Heutige kommunale Kläranlagen sind ausgelegt für die Kohlenstoff- und in Abhängigkeit von der Größe zudem für die Nährstoffelimination. Auf gut ausgebauten Kläranlagen werden Pharmakawirkstoffe teilweise erheblich eliminiert, wenn auch in der Regel nicht vollständig, wie umfangreiche Studien belegen(MUNLV 2004; Jossu.a. 2005). Die unterschiedlichen Eliminationsgrade in kommunalen Kläranlagen lassen sich auf die chemische Struktur der Wirkstoffe zurückführen. Die Verbesserung der Reinigungsleistung von kommunalen Kläranlagen im Hinblick auf die Eliminierung von Mikroschadstoffen und damit auch Arzneimittelwirkstoffen wird derzeit breit untersucht. Einen Überblick über mögliche Verfahren geben Pinnekamp u.a. (2010).
Die Eintragspfade von Veterinärpharmakawirkstoffe unterscheiden sich von denen der Humanwirkstoffe, da die Ausscheidungen der Tiere anders behandelt werden. So wird Gülle vorrangig als Wirtschaftsdünger auf landwirtschaftlich genutzten Flächen eingesetzt. Damit gelangen die in der Gülle enthaltenen Wirkstoffe auf Böden (Höper u.a. 2002) und können bis ins Grundwasser vordringen. Durch Abwaschungen von Feldern (run off) nach Starkregenereignissen können oberflächennahe, partikelgebundene Wirkstoffe direkt in die Vorflut eingetragen werden.
Ein Eintragspfad für Humanpharmakawirkstoffe, welcher mit dem der Tierarzneimittelwirkstoffe vergleichbar ist, ergibt sich bei stoffstromorientierten Sanitärkonzepten. Bei diesem werden im Haushalt anfallende Ströme, wie z.B. Braun-, Gelb-und Grauwasser getrennt erfasst und einer separaten Behandlung bzw. Verwendung zugeführt. Das stark urinhaltige Gelbwasser könnte direkt als Dünger in der Landwirtschaft eingesetzt werden (Simons u.a. 2003;Simons 2008). Damit gelangen dann auch im Gelbwasser vorhandene Pharmakawirkstoffe auf den Boden.
Bislang ist nicht abschließend geklärt, welche Gefährdung von den Wirkstoffen ausgeht. Die in den Gewässern nachgewiesenen Konzentrationen liegen im Allgemeinen weit unter den Wirkschwellen, jedoch ist unklar, welche Wirkung diese mobilen und persistenten Stoffe haben, wenn sie zwar mit geringen Mengen aber permanent in der Umwelt anwesend sind.
Nicht nur bezüglich der Wirkung der Stoffe in der aquatischen Umwelt besteht noch Forschungsbedarf sondern auch im Transport- und Abbauverhalten. So sind mögliche Abbauwege einschließlich des human- und ökotoxikologischen Verhaltens der Abbauprodukte noch nicht aufgeklärt. Beispielsweise ist die Migration dieser Stoffe in Böden (wasserungesättigten Bedingungen) und in Grundwasserleitern (wassergesättigte Bedingungen) nicht aufgeklärt.
Einen Beitrag leistet hierzu die vorliegende Arbeit, wobei als Hintergrund der Versuche die landwirtschaftliche Verwertung von pharmakabelastetem menschlichen Urin dient.

1.2 Zielsetzung, Vorgehensweise, Systemgrenzen und Einordnung
Im Rahmen dieser Arbeit wird das Migrationsverhalten verschiedener Human- und Veterinärarzneimittelstoffe in verschiedenen porösen Materialien untersucht. Unter Migrationsprozessen werden in diesem Zusammenhang Transport-, Speicher-, Austausch-und Umwandlungsprozesse von Stoffen verstanden, die mit der Wasserbewegung in Böden bzw. im Grundwasser verbunden sind (Luckner u. Šestakov 1986).
Ausgehend von Versuchen an fünf Säulen, die mit zwei verschiedenen Böden sowie drei technischen Materialien gefüllt sind, sollen Aussagen über das Migrationsverhalten von zehn Human- bzw. Veterinärpharmakawirkstoffen unter ungesättigten Bedingungen getroffen werden, die einmalig auf die Säulen aufgegeben wurden. Anschließend erfolgte in Intervallen eine Beregnung. Durch den Einsatz der fünf Säulen unter gleichen Bedingungen ist eine Vergleichbarkeit über das Verhalten der Stoffe in verschiedenen Materialien möglich.
Als aufzugebene Arzneimittel wurden neun Wirkstoffe und ein Metabolit ausgewählt, welche zum einen in Gelbwasser (Urin) nachgewiesen wurden und zum anderen schon in anderen Untersuchungen als relevant in Erscheinung getreten waren. Dies sind Bezafibrat, Carbamazepin, Diclofenac, Fenoprofen, Ibuprofen, Tetracyclin, Sulfadiazin, Sulfadimidin, und Sulfamethoxazol sowie das Metabolit Clofibrinsäure.
Um weitergehende Aussagen treffen zu können, wurden Tracerversuche mit Bromid an allen Säulen durchgeführt. Sie sollten helfen Rückschlüsse auf die Transportgeschwindigkeit bzw. eine mögliche Retardation der Wirkstoffe in den Säulen zu ziehen. Auf Basis einer umfassenden (täglichen) Betreuung und Beprobung, unterstützt von einer Online-Datenerfassung, wurden Massenbilanzen über die Wasserbewegung sowie die Wirkstofftransporte in den Säulen erstellt.
Zusätzliche Untersuchungen ergaben Hinweise, welche Sauerstoffkonzentration und Oxidationsbedingungen sich in den Säulen einstellen. Hintergrund dieser Messungen waren Literaturangaben, die aussagten, dass die Abbaubarkeit einzelner Wirkstoffe in aeroben und anaeroben Umgebungen differieren. So wird nach Schmidt u. Lange (2006) beispielsweise das Antiepileptikum Carbamazepin unter anaeroben Bedingungen besser abgebaut.
Zur genannten Thematik existieren schon einige Arbeiten, als Beispiel seien hier die Arbeiten von Mersmann (2003), Oppel u.a. (2004) und Wehrhan (2006) bzw. Wehrhan u.a. (2007) genannt, die jedoch hinsichtlich der Versuchsdurchführung einen anderen Fokus hatten.
So untersuchte Mersmann Sande unter gesättigten und ungesättigten Bedingungen . Wehrhan führte ungesättigte Säulenversuche mit dem Antibiotikum Sulfamethoxazol durch, welches radioaktiv markiert war, so dass hier sehr genau die Transport- und mögliche Abbauwege nachverfolgt werden konnten. Bei den Arbeiten ist gemeinsam, dass insgesamt nicht so eine hohe Anzahl an Wirkstoffen parallel untersucht worden sind und dass die Versuchsdauer gegenüber den im Folgenden dargestellten Versuchen erheblich kürzer war. So betrug die Versuchsdauer an einer Säule bei Wehrhan maximal 3 Monate, in denen bis zu 6 Porenvolumen – der berechnete Luftporenanteil in der Säule – ausgetauscht wurden.
In den eigenen Versuchen wurde eine vergleichbare Größenordnung über eine Laufzeit von 20 Monaten erreicht. Die Beregnungsmenge orientierte sich dabei an einem Jahresniederschlag von etwa 850 mm.
Aufgrund der gewählten Versuchsanordnung und der verfügbaren Untersuchungsmöglichkeiten war in den eigenen Versuchen eine klare Unterscheidung zwischen Abbau und Sorption nicht möglich. Im Rahmen dieser Arbeit können dazu lediglich Hinweise gegeben werden. Gleiches gilt auch für die eventuelle Bildung von Abbauproduktenoder Metaboliten. Zudem ist anzumerken, dass alle Pharmakawirkstoffe gemeinsam auf die jeweiligen Säulen appliziert wurden. Aus analytischen Gründen wurden sehr hohe Aufgabefrachten gewählt. Damit kann es zu Wechselwirkungen zwischen den Stoffen aufgrund deren Vielzahl und hoher Dosierung gekommen sein. Das gewählte Szenario kann damit auch als worst-case angesehen werden.
Die hier dargestellten Säulenversuche zum Migrationsverhalten der ausgewählten Wirkstoffe wurden innerhalb des Forschungsprojektes „Lambertsmühle II“ (IPE 2005) durchgeführt, welches sich mit der weitergehenden Nutzung und den Risiken bei der Verwendung von Produkten aus stoffstromorientierten Sanitärkonzepten auseinandersetzte. Die Versuchskonzeption orientierte sich daher in einigen Punkten an parallelen Untersuchungen innerhalb dieses Projektes. So wurden beispielsweise Böden eingesetzt, welche das Institut für Pflanzenernährung der Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn (IPE) für Pflanzversuche verwendete. Die Auswahl der Wirkstoffe, auf welche in Kapitel 3.2 noch weiter eingegangen wird, erfolgte in Abstimmung mit dem IWW, welches innerhalb des Projektes die Wirkstoffanalytik durchführte.


 Inhaltsverzeichnis
Abbildungsverzeichnis    xi
Tabellenverzeichnis    xiii
Abkürzungsverzeichnis    xv
Symbolverzeichnis    xix
1 Einleitung 1
1.1 Problemstellung ....................... 1
1.2 Zielsetzung, Vorgehensweise, Systemgrenzen und Einordnung........................... 4
2 Grundlagen der Fließ-und Transportprozesse 7
2.1 Einleitung.......................... 7
2.2 Wassergehalt und Wasserbewegung . . . . . . . . . . . . 7
2.2.1 Bindungsformen des Wassers . . . . . . . . . . . 8
2.2.2 Potentialkonzept .................. 9
2.2.3 Zusammenhang Matrixpotential und Wassergehalt 12
2.2.4 Wasserbewegung .................. 14
2.3 Migrationsverhalten von Stoffen . . . . . . . . . . . . . . 16
2.3.1 Stofftransport.................... 16
2.3.2 Advektions-Dispersions-Gleichung (ADG) . . . . 21
2.3.3 SorptionundRetardation............. 23
2.3.4 Stoffabbau ..................... 28
2.3.5 Zwei-Regionen-Modell............... 30
2.3.6 Nicht-Gleichgewichtsmodell mit kinetisch limitierter Sorption................... 32

3 Kenntnisstand zum Verhalten von Arzneimittelwirkstoffen in Böden 35
3.1 Einleitung.......................... 35
3.2 Auswahl der Pharmakawirkstoffe . . . . . . . . . . . . . 36
3.3 Einzelbeschreibung der Wirkstoffe . . . . . . . . . . . . 37
3.3.1 Carbamazepin ................... 37
3.3.2 Clofibrinsäure.................... 41
3.3.3 Bezafibrat...................... 45
3.3.4 Diclofenac...................... 47
3.3.5 Fenoprofen ..................... 51
3.3.6 Ibuprofen ...................... 52
3.3.7 Tetracyclin ..................... 57
3.3.8 Sulfonamide ..................... 60
3.4 Erkenntnisse für die eigenen Versuche . . . . . . . . . . 77

4 Material und Methoden     79
4.1 Vorbemerkung ....................... 79
4.2 Materialien ......................... 82
4.2.1 Meckenheimer Boden ............... 82
4.2.2 Uedorfer Boden................... 83
4.2.3 Quarzsand ..................... 84
4.2.4 Aktivkohle ..................... 84
4.2.5 Kompost ...................... 85
4.3 Aufbau der Versuchsanlage ................ 86
4.3.1 Glassäulen ..................... 86
4.3.2 Online-Messtechnik ................. 88
4.4 Durchführung der Säulenversuche . . . . . . . . . . . . . 94
4.4.1 Versuchsphasen................... 94
4.4.2 Säulenfüllung.................... 94
4.4.3 AufsättigungderSäulen.............. 96
4.4.4 Wirkstoffzugabe .................. 96
4.4.5 Gelbwasserzugabe ................. 97
4.4.6 Tracerzugabe.................... 97
4.4.7 Versuchsstart.................... 98
4.4.8 Beregnung ...................... 98
4.4.9 Probenahme .................... 100
4.4.10 Versuchsende .................... 101
4.5 Durchführung der Schüttelversuche . . . . . . . . . . . . 101
4.5.1 Bestimmung der Verteilungskoeffzienten . . . . . 101
4.5.2 Aufnahme der Adsorptionsisotherme . . . . . . . 102
4.6 Analytik........................... 103
4.6.1 Vor-Ort-Analytik.................. 103
4.6.2 Standardanalytik.................. 104
4.6.3 Wirkstoffanalytik.................. 105
4.6.4 Traceranalytik ................... 106
4.7 Datenvorbereitung und -auswertung . . . . . . . . . . . 107
4.7.1 Auswertung Schüttelversuche . . . . . . . . . . . 107
4.7.2 Frachtberechnung .................. 110
4.7.3 Modellierung .................... 110
4.7.4 Regression elektrische Leitfähigkeit und Bromid . 111
4.7.5 Online-Überwachung der Säule III . . . . . . . . 112
4.7.6 Online-Überwachung der Säulen I bis VI . . . . . 113
4.8 Modellierung ........................ 114
4.8.1 Parameterbestimmung............... 114
4.8.2 Wirkstofftransport................. 116

5 Ergebnisse 117
5.1 Phase I der Säulenversuche ................ 117
5.1.1 Vorbemerkungen.................. 117
5.1.2 Massenbilanzierung ................. 117
5.1.3 Entwicklung der Vor-Ort-Parameter . . . . . . . 127
5.2 Phase II der Säulenversuche................ 132
5.2.1 Vorbemerkungen.................. 132
5.2.2 Massenbilanzierung des Tracers Bromid . . . . . 132
5.2.3 Online-Messung der Vor-Ort-Parameter . . . . . 133
5.2.4 Tracerdurchbruchbestimmung über die elektrische Leitfähigkeit.................. 141
5.3 Modellierung ........................ 144
5.3.1 Parameterbestimmung............... 144
5.3.2 Wirkstofftransport................. 156
5.4 Schüttelversuche ...................... 182
5.4.1 Verteilungskoeffzienten des Tracers . . . . . . . . 182
5.4.2 Adsorptionsisotherme Bromid an Aktivkohle . . 184
6 Diskussion und Bewertung 187
6.1 Vorbemerkung ....................... 187
6.2 Versuchsaufbau und -durchführung . . . . . . . . . . . . 187
6.2.1 Schüttelversuche .................. 187
6.2.2 Säulenversuche ................... 190
6.3 Vor-Ort-Parameter..................... 194
6.4 Parameterbestimmung................... 197
6.5 Wirkstoffe.......................... 200
6.5.1 Massenbilanzierung ................. 200
6.5.2 Modellierung .................... 202
6.5.3 Einzelbewertung der Wirkstoffe . . . . . . . . . . 205
6.6 Schlussfolgerungen und Ausblick . . . . . . . . . . . . . 210
7 Zusammenfassung 213
Literaturverzeichnis 217

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